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    公开号:WO1990007334A1
    申请号:PCT/JP1990/000015
    申请日:1990-01-04
    公开日:1990-07-12
    发明作者:Tetsuhiko Shirasaka；Masakazu Fukushima；Setsuro +Di Fujii
    申请人:Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.；Fujii, Keiko +Hf；Fujii, Shinichiro +Hm；Takada, Kaoruko +Hf；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 5 —フルォロウラ シル類により起こる炎症の発生を 抑制する非注射剤形態の制癌剤及び癌の治療方法
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明は、 5—フルォロウラ シル （ 5— F U ) 類を制 癌成分と して含有し、 5—フルォロウラ シル類により起 こる炎症の発生を抑制する非注射剤形態の制癌剤及び癌 の治療方法に関する。
    [0005] 従 来 技 術
    [0006] 5 —フルォロウラ シル （ 5— F U) 類は優れた抗腫瘍 効果を有し、 制癌剤と して臨床上広く 使用されている力 その投与により、 口腔内、 消化管組織等にしばしば炎症 が発生したり、 下痢が起こるという重大な間題を有して いる ことが知られている。
    [0007] —方、 ジエイ ♦ ジ一 ♦ 二一ヅヴイ ツ ク （ J . G .
    [0008] Niedzwicki) らは、 5— F Uは生体内のリ ン酸化酵素で 活性化され、 この活性化物が癌細胞においては抗腫瘍作 用を示すが、 正常組織においては炎症を引き起こすこと、 及びある種のピリ ミ ジン化合物が前記リ ン酸化酵素によ る 5 — F Uの活性化を阻害する ことを報告している。
    [0009] 〔ノくィオケ ミ カ ル · ファ一マコ口ジー （Biochemical Pharmacology) , Vol .33, No.15, pp.2383-2395 , 1984 〕 また、 特公昭 6 3— 3 7 7 6 6号公報には、 5— F U 類とともに、 特定の ト リアジン化合物又はピリ ミ ジン化 合物を併用することにより、 5— F U類の抗腫瘍効果が 増強され、 その毒性及び副作用を強めることがない旨記 されている。 該公報に於て 5— F U類の抗腫瘍効果の増 強につきテス トされたピリ ミ ジン化合物は、 いずれも 5 — F Uに基づく炎症という副作用を余り強めることはな いとしても、 これを低減させることはできない。
    [0010] . 発 明 の 開 示
    [0011] 本発明の目的は、 5— F U類を有効成分とするにもか かわらず、 5— F U類により起る炎症の発生を著しく抑 制することができる、 優れた制癌剤を提供することにあ る o
    [0012] 本発明の他の目的は、 5— F U類により起る炎症の発 生を著しく抑制しながら、 癌を治療する方法を提供する とにあ o
    [0013] すなわち本発明は、 5— F U類及びォキソ ン酸又はそ の薬理的に許容される塩を有効成分と して含有し、 5— F U類により起る炎症の発生を抑制する非注射剤形態の 制癌剤を提供する ものである。
    [0014] 本発明者は、 5— F U類の抗腫瘍効果増強剤と して公 知である多く のピリ ミ ジン化合物について、 抗腫瘍増強 効果と 5 - F U類投与に基づく炎症抑制効果について検 討を重ねてきた。 しかし、 これ迄抗腫瘍効果増強効果が あることの確認された化合物の殆んどは、 炎症抑制効果 を有しないか或いは低いものでしかなかった。 然るに引 続き鋭意研究の結果、 ォキソ ン酸が、 5— F U類の抗腫 瘍効果を実質的に低下させることなく 、 5— F U類によ り誘発される炎症や下痢に対し顕著な抑制作用を発現す るという予期しない事実を見出した。 しかも、 かかるォ キソ ン酸の効果は非注射剤形態の 5— F U類の制癌剤に 於てのみ顕著に発現されることが認められた。 斯く して 本発明によれば、 5 - F U類の抗腫瘍効果を実質的に低 下させることなく 、 5— F U類によって起る炎症、 例え ば、 消化管の炎症、 口内炎、 下痢等の発生を著しく抑制 することができる。 しかも本発明製剤は 5— F U類の毒 性や炎症以外の副作用を増大させることはない。 さ らに 特定の 5— F U類とォキソ ン酸を組み合わせると、 炎症 の発生がより一層顕著に抑制されることを見出した。 本 発.明は、 かかる知見に基づいて完成されたものである。
    [0015] 5— F U類と しては、 従来より制癌剤と して知られて いる各種のものが包含され、 之等はその程度に差はある が、 いずれもその投与により炎症を誘発するおそれのあ る こ とが知られている。 具体的には、 制癌剤の有効成分 と して公知の各種のもの並びに例えば欧州特許公開第
    [0016] 18089 7号公報、 英国特許願第 2 1 9 2880 A号、 特開昭 63 - 20 1 1 27号等の特許公報、 文献に記載 の 5— F U誘導体及びそれらの薬理的に許容される塩類 を挙げることができる。 その代表例と しては、 例えば、 5—フルォロウラシル （5— Fu) 、 5 ' ーデォキシー 5— フルォロウ リ ジン （5'DFUR) 、 1 一 （2—テ トラ ヒ ドロ フラニル） 一 5—フルォロウラシル （FT-207) 、 3 - 〔 3— （ 6—ベンゾィルォキシ一 3—シァノ 一 2—ピリ ジルォキシカルボニル） ベンゾィル〕 一 1一エトキシメ チル— 5—フルォロウラ シル （化合物 a ) 等の 5— F U 誘導体及びそれらの薬理的に許容される塩類を挙げるこ とができる。
    [0017] ォキソン酸 （oxonic acid)、 即ち 1， 4 , 5, 6—テ トラ ヒ ドロー 4， 6—ジォキソ一 1， 3 , 5— ト リアジ ンー 2—力ルボン酸は、 従来主に高尿酸血症モデル作成 用試薬 〔ク リニカル トキシコロジィ 一、 13(1)， 7 (1978)] と して使用されているものであり、 5— F U類 により起こる炎症や下痢の発生を抑制する目的で使用さ れたことはない。 ォキソ ン酸には、 そのケ トーエノール 異性体が当然に包含される。 ォキソン酸の塩類には薬理 的に許容される酸付加塩及び塩基性化合物塩の両者が含 まれる。 該酸付加塩を形成し得る酸と しては、 例えば塩 酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸、 シユウ酸、 コハク酸、 マレイ ン酸、 フマール酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸 クェン酸、 マロ ン酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 安息香酸等の 5 有機酸を例示できる。 また薬理的に許容される塩基性化 合物塩を形成し得る塩基性化合物と しては、 例えば水酸 化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 水酸化カルシウム、 炭 酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素力 リ ゥム等を例示できる。 また ォキソ ン酸と して、 生体内に於てォキソ ン酸を産生する 10 物質を用いても構わない。
    [0018] 本発明製剤は、 通常有効成分である 5 - F U類とォキ ソ ン酸を合わせて 1つの製剤形態に調製して投与される が、 5— F U類とォキソ ン酸をそれぞれ単独の製剤形態 に調製して同時又は別々に投与しても良い。 すなわち、 is ォキソ ン酸の製剤を、 5— F U類の製剤の投与前、 後の 任意の時期に投与することができる。
    [0019] 本発明製剤は、 前記したように 5— F U類とォキソ ン · . . · . '酸を含も、混合製剤形態、 或いは 5— F U類とォキソ ン酸 をそれぞれ単独で含む製剤形態に調製される。 いずれの
    [0020] 20 場合も之等は適当な製剤用担体を用いて通常の方法に従 い、 非注射剤形態の製剤組成物とされる。 こ こで用いら れる担体と しては通常の薬剤に汎用される各種のもの、 例えば充填剤、 増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 滑沢剤等の希釈剤乃至賦形剤等を例示できる。
    [0021] 本発明製剤の投与形態は非注射剤形態であれば特に制 限されず、 治療目的に応じて適宜選択でき、 具体的には 錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カブ セル剤、 坐剤、 軟膏剤、 うがい薬、 口腔錠 （トローチ） 等を例示できる。
    [0022] 錠剤の形態に成形するに際しては、 担体と して例えば 乳糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ゥム、 ブ ドウ糖、 尿素、 デンプ ン、 炭酸カルシウム、 力オリ ン、 結晶セルロース、 ゲイ 酸等の賦形剤、 単シロ ップ、 ブ ドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 力ルポ'キシメ チノレセノレ口一ス、 セラ ッ ク、 メ チルセルロース、 リ ン酸カ リ ウム、 ポ リ ピニルピロ リ ドン等の結合剤、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナ ト リ ゥム , カ ンテン末、 ラ ミ ナラ ン末、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸 カルシウム、 ポ リオキシエチレンソルピタ ン脂肪酸エス テル類、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム、 ステア リ ン酸モノ グ リ セリ ド、-デンプン、 乳糖等の崩壊剤、 白糖、 ステア リ ン、 カカオバター、 水素添加油等の崩壌抑制剤、 第 4級 ア ンモニゥム塩基、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム等の吸収促 進剤、 グリ セ リ ン、 デンプン等の保湿剤、 デンプン、 乳 糖、 カオ リ ン、 ベン トナイ ト、 コロイ ド伏ゲイ酸等の吸 着剤、 精製タルク、 ステア リ ン酸塩、 ホゥ酸末、 ポ リ ェ チレングリ コール等の滑沢剤等を使用できる。 更に錠剤 は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被包錠、 腸溶被錠、 フィルムコーティ ング錠、 二重錠、 多層錠等とすることができる。
    [0023] 丸剤の形態に成形するに際しては、 担体と して例えば ブ ドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 力 ォ リ ン、 タルク等の賦形剤、 アラ ビアゴム末、 トラガン ト末、 ゼラチン等の結合剤、 ラ ミ ナラ ン、 カ ンテン等の 崩壊剤等を使用できる。
    [0024] 坐剤の形態に成形するに際しては、 担体と して例えば ポ リエチレングリ コール、 カカオ脂、 高級アルコール、 高級アルコールのエステル類、 ゼラチ ン、 半合成グリ セ ラィ ド等を使用できる。
    [0025] カプセル剤はォキソ ン酸又はこれと 5— F U類とを上 記で例示した各種の担体と混合し、 硬質ゼラチンカプセ ル、 軟質カプセル等に充填して調製される。
    [0026] . ペース ト、 ク リ ーム及びゲルの形態に調製する際には 希釈剤と して例えば白色ワセ リ ン、 ノ、 °ラ フ ィ ン、 グリ セ リ ン、 セルロース誘導体、 ポ リ エチ レ ングリ コール、 シ リ コ ン、 ベン トナイ ト等を使用できる。
    [0027] ト ローチは例えばブ ドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ 脂、 硬化植物油、 カオリ ン、 タルク等を担体と して調製 される。 ·
    [0028] うがい薬は有効成分であるォキソン酸に、 必要に応じ て適当な担体を加え、 希釈剤で希釈して調製される。 ま たこれは用時調製型の製剤と して例えばォキソン酸を含 有する錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤 等に調製され、 用時に適当な希釈剤に溶解、 懸濁又は乳 化させて用いられてもよい。 上記希釈剤と しては代表的 には水を例示できる。
    [0029] 更に上記各製剤には必要に応じて着色剤、 保存剤、 香 料、 風味剤、 甘味剤等や他の医薬品を配合されてもよい c 本発明製剤中に含まれる 5— F U類及びォキソ ン酸の 量は特に限定されず適宜選択すればよいが、 いずれも通 常製剤中 1 〜 7 0重量％程度とするのがよい。
    [0030] 本発明製剤の投与方法は、 例えば、 経腸投与、 経口投 与、 直腸投与、 口腔内投与、 経皮投与等の非注射投与で あれば特に制限されず、 各種製剤形態、 患者の年齢、 性 別その他の条件、 患者の症状の程度等に応じて決定され る。 例えば錠剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤及 びカプセル剤は経口投与される。 坐剤は直腸内投与され る。 軟膏剤は、 皮膚、 口腔内粘膜等に塗布される。
    [0031] 本発明製剤の投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別その 他の条件、 疾患の程度等により適宜選択できる。 通常 5 一 F U類の量が 1〜 ： L O OmgZkgZ日程度、 好ま しく は 4〜 20 nigZkg/日程度、 ォキソ ン酸の量が 1〜 ： L 0 0 mg/kg/日、 好ま し く は 2〜 30 mg kg/日の範囲とな る量を目安とするのがよい。 上記製剤中の 5— F U類と ォキソン酸の使用割合は特に制限されないが、 通常ォキ ソ ン酸が該 5― F U類の約 0. 0 5〜 1 0倍重量程度、 好ま しく は約 0. 2〜 0. 5倍重量程度となる範囲とす るのが適当である。 本発明製剤は 1 日に 1〜4回程度に 分けて投与するこ とができる。 尚、 うがい薬の形態の本 発明製剤の場合、 その適用量は一般的なうがい薬と同様 に約 0. 1〜 1 0 mgォキソ ン酸ノ mfi (最終濃度） の液剤 形態で、 1 日 1回当り 1 00〜 300 量程度用いられ るのが適当であり、 これは 1 日に複数回用いることがで きる。
    [0032] 実 施 例
    [0033] 以下、 薬理試験例及び製剤例を挙げ、 本発明を一層明 瞭なものとする。 .
    [0034] 薬理試験冽 1
    [0035] < 消化管炎症防止作用試験〉
    [0036] (a)被検液の調製 I
    [0037] 3 - 〔 3— （ 6 -'ベンゾィルォキシ— 3— シァノ — 2 一ピリ ジルォキシカルボニル） ベンゾィル〕 一 1一エ ト キシメチル— 5—フルォロウラ シル （以下化合物 aとす -る） を、 濃度が 4. 0 となるように、 1 %七 ドロ キシプロピルメチルセルロース溶液に懸濁させ、 室温に てスターラーで約 2 ◦分間撹拌した後、 氷冷下に 5分間 超音波処理し、 被検液（1) を得た。
    [0038] これにォキソン酸カ リ ウムを濃度が 0. 2、 0. 5及 び 1. 0、 2. ◦及び 5. ◦ fflgZfflfiとなるように加え、 上記と同様にしてそれぞれ被検液（2〉 〜（6) を得た。
    [0039] (b)被検液の調製 Π
    [0040] 上記 I において化合物 aに代えて、 5' D F U Rを濃 度が 2 〇. OmgZmaとなるように、 また 5— F Uを濃度 が 4. 0 mg/mflとなるように、 更に U F T [大鹏薬品ェ 業社製、 ゥラシルと F T— 2 0 7とを 4 ： 1で含む 5 % アラ ビアガム懸濁液] を濃度が 4. となるよう に、 それぞれ 1 '%ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 溶液に懸濁させ、 室温にてスターラーで約 2 0分間撹拌 した後、 氷冷下に 5分間超音波処理し、 被検液（7) 、 (13)及び（18)を得た。
    [0041] 上記被検液（7) にォキソ ン酸カ リ ウムを濃度が 0. 2 0. 5及び 1. 0、 2. 0及び 5. 0 mg/ πώとなるよう に加えて同様にして、 被検液（8) 〜（12)を得た。 上記被検液（13)にォキソ ン酸カ リ ゥムを濃度が 0. 5 及び 1. 0、 2. 0及び 5. OmgZniQとなるように加え て同様にして、 被検液（14)〜（17)を得た。
    [0042] また上記被検液（18)にォキソ ン酸カ リ ウムを濃度が 0. 5及び 1. 0、 2. 0及び 5. 0 mg/infiとなるよう に加えて同様にして、 被検液（19)〜（22)を得た。
    [0043] (c)制癌実験
    [0044] 5週令の ドン リ ュー系雄性ラ ッ トの背部皮下に 2 X 1 04 個の吉田肉腫細胞を移植した。 移植から 24時間 経過後より、 1 日 1回の割合で、 ラ ッ トの体重 1 0 0 g に対し上記被検液（1) 〜（22)のそれぞれ 1. Ο ΐπβを経口 投与した。 投与は 7 日間行なった。 対照群の担癌ラ ッ ト には、 1 % ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセノレロース溶液の みを経口投与した。
    [0045] 腫瘍移植後 8日目にラ ッ トを屠殺し、 腫瘍及び消化管 組織を取出した。 摘出した腫瘍の重量を測定し、 下記式 により、 腫瘍減少率 （％) を求めた。
    [0046] 腫瘍減少率 = 〔 1 — (T/ C ) 〕 X 1 0 0 .
    [0047] Τ ： 被検液投与群の腫瘍重量 （ g )
    [0048] C ： 対照群の腫瘍重量 （ g' )
    [0049] 摘出した消化管から切片標本を作製し、 これ.を光学顕 微鏡で観察し、 消化管の炎症の発生頻度を調べた。 炎症 発生頻度は、 その数に基づいて、 （―） 炎症なし、 ( + ) 軽度の炎症、 （+ + ) 中等度の炎症、 （+++ ) 高度の炎症 の 4段階に評価分けした。 尚、 切片標本は摘出した消化 管を開管して生理食塩水で洗浄し、 1 0 %中性緩衝ホル マリ ン溶液に浸漬して固定することにより得られた。 軽 度の炎症以上の炎症の発生率 （％) を消化管炎症発生頻 度と した。 結果を下記第 1表に示す。
    [0050] o o
    [0051] 笫 1
    [0052] 化合物 a ォキソン酸 フッ 卜 瘍 消化管炎症発生頻度 （％) 被検液 カリ ウム 数 減少率
    [0053] (mg/lOOg) (mg/100g) (n) (%) 十二指腸 空 腸 肓 腸
    [0054] (1) 4 ― 1 94 94. 7 73. 7 73. 7
    [0055] (2) 4 0. 2 6 95 91. 2 66. 7 33. 0
    [0056] (3) 4 0. 5 6 98 83. 1 66. 7 0
    [0057] (4) 4 1. 0 10 90 30. 0 20. 0 〇
    [0058] (5) 4 2. 0 10 46 10. 0 0 0
    [0059] (6) ' 4 5. 0 5 24 0 0 0
    [0060] 〇 en o 表 （続き）
    [0061] 5' DFUR ォキソン酸 フッ 卜 瘍 消化管炎症発生頻度 （％) カリウム 減少率
    [0062] (mg/iOOg) (nig/100g) (η) (%) 空 腸 盲 腸
    [0063] (7) 20 ― 7 98 1〇 0 100 1 00
    [0064] (δ) 20 0. 2 7 58 0 0 0
    [0065] (9) 20 0. 5 7 57 0 0 0
    [0066] (10) 20 1. 0 7 64 0 0 0
    [0067] (11) 20 2. 0 7 20 〇 0 0
    [0068] (12) 20 5. 0 7 35 0 0 0 n
    [0069] 〇 Ο
    [0070] 第 1 (続き)
    [0071] O 〇 cn
    [0072] 笫 1 '表 （続き）
    [0073] U F T ォキソン酸 フ ッ 卜 消化管炎症発生频度 （％) 被検液 カリウム 数 減少率
    [0074] (nig/100g) (n) (%) 十二指腸 空 腸 tf 腸
    [0075] (18) 4 7 9〇 42. 9 57. 1 57. 1
    [0076] (19) 4 0. 5 7 89 14. 3 0 42. 9
    [0077] (20) 4 1. 0 7 76 28. 6 14. 3 14. 3
    [0078] (21) 4 2, 0 7 59 0 0 14. 3
    [0079] (22) . 4 5, 0 7 27 0 0 14. 3
    [0080] 比較薬理試験例
    [0081] (a) 5— F U類のリ ン酸化抑制作用を有することが知ら れているァロプリ ノールと化合物 a (4 mg/ 1 0 0 g ) を併用し、 上記と同様にして、 ラ ッ 卜にっき腫瘍縮小率 (%) と消化管炎症発生頻度 （％) の関係を調べた。 結 果を、 下記 2表に示す。
    [0082] 第 2 表
    [0083]
    [0084] (b) 特公昭 6 3— 3 7 7 6 6号に記載の、 5— F U類に よる体重低減を抑制する化合物と化合物 a (4 mg/ 1 0 0 g ) を併用 し、 上記と同様にして、 ラ ッ ト 7匹に つき腫瘍縮小率 （％ ) と消化管炎症発生頻度 （.％ ) の関 係を調べた。 結果を、 下記第 3表に示す。 3
    [0085]
    [0086] (b) 第 1表乃至第 3表の結果から、 各種併用薬の、 化合物 aの腫瘍効果を明らかに減弱する投与量 （A、 mg / 1 0 0 g ) 、 消化管炎症の改善が見られる投与量 （B mg/ 1 0 0 g- ) を求め、 効果係数 （A / B ) を算出した 結果を、 下記第 4表に示す。 〇 O
    [0087] 4 表 抗腫癡効果が明 消化管炎症の改 効果係数 制 癌 剤 併 薬 らかに減弱する 善がみられる投
    [0088] 投与量 （A) 与量 （B) (A/B) ォキソン酸カリウム 2 0. 2 10 ァロプリノ一ル 1 10 0. 1
    [0089] 6—ァザゥリ ジン 5 > 5 < 1
    [0090] 6—ァザゥラシル 1 > 5 < 0. 2
    [0091] 5' -DFUR ォキソン酸カリウム < 0. 2 ぐ 0. 2 1
    [0092] 5 - F U ォキソン酸カリウム < 0. 5 < 0. 5 1
    [0093] U F Τ ォキソン酸カリウム 1 0. 5 2 なお、 抗腫 効果が叨らかに減弱する投与！:は、 制癌剂単独投与-の縮小率を 10%減 弱する量、 消化管炎症に改^がみられる投与 I ま制癌剂 Φ独投与の消化管炎症発生率の 二 Γ二分になる投与！:である。 '
    [0094] 第 4表より、 ォキソン酸カ リ ウムが、 他の併用剤に比 ベて、 5— F ϋ類に対する効果係数が著しく高く 、 5— F U類の併用剤として極めて有用であることが示唆され た。
    [0095] 薬理試験例 2
    [0096] く下痢止め作用試験〉
    [0097] この試験は 5— F TJ類の大量、 連続投与によって起こ る下痢の発生に対するォキソン酸の防止効果をビーグル 犬を用いて試験したものであり、 以下の通り行われた。
    [0098] 即ち、 体重 1 0〜 1 2 kgのピーグル犬 4匹を実験群 (A) 2匹及び実験群 （B) 2匹に分け、 実験群 （A) では対照群 （ 1匹） には化合物 aの 7 5 mgZkg/ da のみを、 試験群 （ 1匹） には化合物 aの 7 SmgZkg /day にォキソン酸 2 ◦ mg/kg/day を併用して投与 した。
    [0099] また、 実験群 （B ) では対照群 （ 1匹） には 化合物 aの 5 0 mgZkgZday のみを、 試験群 （ 1匹） には化合 物 aの 5 0 rag/kg/da にォキソン酸 1 Orag/kgを併用 して投与した。
    [0100] 上記各供試物質はそれぞれ粉末をゼラチンカプセルに 口口め、 強制経口投与した。
    [0101] 経口投与開始後より毎ョ朝夕 2回ーグル犬の便の状態 を観察し、 軟便、 水様便の発生をもって下痢の発生日と し、 その発現までの日数を求めた。
    [0102] 得られた結果を下記第 5表に示す。
    [0103] 第 5 表
    [0104] 上記第 5表より、 化合物 a単独投与群 （対照群） では 投与開始後 5〜 7 日で下痢が発生したが、 ォキソ ン酸併 用群 （試験群） では下痢の発生が 1 4〜 1 5 日までに遅 延された。 また、 ォキソ ン酸を併用することにより、 下 痢の発生までに化合物 aの投与量を増加させる ことがで き.た。
    [0105] 薬理試験例 3
    [0106] く 口腔内炎症治療効果試験 〉
    [0107] この試験は 5— F U類の大量、 連続投与によって起こ る口腔内炎症 （口内炎） に対するォキソ ン酸塗布による 回復効果を、 ビーグル犬を用いて検討したものであり、 以下の通り行われた。
    [0108] 即ち、 薬理試験例 2で用いたと同一のビーグル犬 2匹 を対照群 （ 1匹） 及び試験群 （ 1匹） とし、 これらのそ れぞれに化合物 aの 5 0 をゼラチンカプセルに入 れて強制経口投与した。 該投与は 1週当り 6日間連続的 に行なつた o
    [0109] 対照群には、 口内炎発生後も上記と同様にして化合物 aの 5 0 mgノ kgを投与し続けた。
    [0110] 試験群は、 口内炎発生後 （制癌剤投与開始 1 1 日目） よ.り、 化合物 aの投与を続けながら、 更にォキソ ン酸を 含む軟膏を朝夕 2回 （ 1回当り 1 g ) 口腔の炎症部位に 塗布した。 上記軟膏としては、 ォキソ ン酸カ リ ウムをォ リ―ブ油含有さらし密臘軟膏に 2 0 mg / gになるように 添加し、 均一に練り合わせたものを使用した。
    [0111] 化合物 a投与時にビーグル犬の口腔内を肉眼的に観察 し、 炎症の程度を日本癌治療学会副作用の口内炎の項に 準じて次の 4段階で評価した。
    [0112] 一…無 、 + …疼痛、 紅斑、 水疱形成
    [0113] ++…びらん、 潰瘍、 +++ …潰瘍、 出血、 摂食不可 結果を下記第 6表に示す。 6
    [0114] 上記第 6表より、 口内炎発生後よりォキソ ン酸を口腔 内に塗布するこ とによ り、 炎症の進行を防止し、 更に回 復させることが可能と示唆された。
    [0115] 製剤例 1
    [0116] ォキソ ン酸カ リ ウム 6 0 nig
    [0117] デンプン 1 1 2 nig
    [0118] マグネ シウムステア レー ト 1 8 ig
    [0119] 乳 糖 4 5 mg
    [0120] 合 計 2 3 5 mg
    [0121] 常法により 1錠中、 上記組成の錠剤を製造した 製剤例 . 2
    [0122] 化合物 a 5 0 mg
    [0123] ォキソ ン酸カ リ ウム 2 5 mg
    [0124] デンプン 1 1 2 mg' マグネ シウムステア レー ト 1 8 mg 乳 4 5 ni 合 計 2 5◦ nig 常法により 1錠中、 上記組成の錠剤を製造した 製剤例 3
    [0125] 5 ' - D F U R 2 5 0 nig ォキソ ン酸カ リ ウム 1 3 mg デンプン 1 1 2 mg マグネシウムステア レー ト 2 〇 mg 乳 4 5 mg 合 計 4 4 0 mg 常法により 1錠中、 上記組成の錠剤を製造した 製剤例 4
    [0126] 5 - F U 5 0 mg ォキソ ン酸カ リ ウム 2 0 mg デンプン 1 2 mg マグネ シゥムステア レー ト 1 S ing 乳 4 5 mg 合 —計 2 4 5 mg 常法により 1錠中、 上記組成の錠剤を製造した 製剤例 5
    [0127] F T - 2 0 7 2 0 0 mg ォキソ ン酸カ リ ウム 5 0 mg デンプン 2 3 7 nig
    [0128] マグネ シウムステア レー ト 1 8 nig
    [0129] 乳 4 5 mg
    [0130] 合 計 5 5 0 mg
    [0131] 常法により 1錠中、 上記組成の錠剤を製造した 製剤例 6
    [0132] ォキソ ン酸カ リ ウム 2 g
    [0133] グリ セ リ ン 1 0 g
    [0134] はつ力、 由 0 . 2 g
    [0135] エタ ノ ール 1 0 g
    [0136] 水 7 7 . 8 g
    [0137] 口 §十 1 0 0 g
    [0138] 常法により 1 0 0 中 上記組成のうがい薬を製造し た。
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    ① 5—フルォロウラ シル類及びォキソン酸又はその薬 理的に許容される塩を有効成分として含有する、 5 - フルォロウラ シル類により起こる炎症の発生を抑制す る非注射剤形態の制癌剤。
    ② 内服剤、 坐剤又は口腔剤の形態に調製される請求項 ①の制癌剤。 '
    ③ 5 —フルォロウラ シノレ類が、 5 —フルォロウラ シル、 5 ' —デォキシー 5 —フルォロゥ リ ジン、 1 ー （2— テ 卜ラ ヒ ドロフラニゾレ) 一 5 —フ レ才 πゥラ シノレ、 3 一 〔3— ( 6 —ベンゾィルォキシ一 3 —シァノ ー 2— ピリ ジルォキシカルボニル） ベンゾィル〕 — 1 —エ ト キンメ チル— 5 —フルォロウラ シル、 それらの誘導体 及びそれらの薬理的に許容される塩類からなる群から 選ばれた少なく とも 1種である請求項①の制癌剤。
    ④ ォキソン酸又はその薬理的に許容される塩の含有量 が、 5 —フルォロウラ シル類に対して 0 . 0 5〜 1 0 重量倍である請求項①〜③の制癌剤。
    ⑤ 5—フルォロウラシル類及びォキソン酸又はその薬 理的に許容される塩を有効成分と して含有する非注射 剤形態の制癌剤の有効量を用いて、 5 -フルォロウラ シル類により起こる炎症の発生を抑制しながら癌を治 療する方法。
    ⑥ 制癌剤が、 経腸投与、 直腸投与又は口腔内投与され る請求項⑤の方法。
    ⑦ 5—フルォロウラ シル類が、 5—フルォロウラ シル 5 ' ーデォキシー 5—フルォロウ リ ジン、 1— (2— テ トラ ヒ ドロフラニル） 一 5—フルォロウラ シル、 3 一 〔3— （6—ベンゾィルォキシ一 3— シァノ ー 2— ピリ ジルォキシカルボニル） ベンゾィル〕 一 1 一エ ト キシメ チルー 5—フルォロウラシル、 それらの誘導体 及びそれらの薬理的に許容される塩類からなる群から 選ばれた少なく と も 1種である請求項⑤の方法。
    ⑧ 5—フルォロウラ シル類の投与量が 1〜 1 0 ( rngZ kgノ日、 及びォキソン酸又はその薬理的に許容される 塩の投与量が 1〜 1 00 ingZkgZ日'となるように投与 される請求項⑤〜⑦の方法。
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